谈谈输液制剂微粒污染的危险性及控制方法

李影

文章摘要:微粒、异物控制是输液制剂的重要质量控制指标之一。1973年起，英国、澳大利亚、新西兰、日本、美国等在国家药典中陆续规定了对输液制剂微粒、异物的控制方法。我吲药典85版规定了输液制剂的微粒控制限度（采用当时美国药典标限值），至2000版药典又扩大到对中药输液制剂必须进行“不溶性微粒”的检测（一部附录IU注射剂），标限值相同于日本药局方，即：每ml输液含10μm以上的微粒不得过20粒，含25μm以上的微粒不得过2粒。
文章主题:输液制剂 微粒污染 制方 质量控制指标 日本药局方 国家药典 美国药典 不溶性微粒 2000版

文章内容：术渡匡谒情掘研兜-.￡..芒》￡0￡0￡0跫嚣芒宅0鞋裁研究谈谈输液制剂微污染的危害性及(浙江康莱特集团企业管理部李影)微粒,异物控制是输液制剂的重要质量控制指标之一.1973年起,英,澳大利亚,新西兰,日本,美玉等在家药典中陆续规定了对输液制剂微粒,异物的控制方法.我药典85版规定了输液制剂的微粒控制限度(采用当时美国药典标限值),至2000版药典又扩大到对中药输液制剂必须进行"不溶性微粒"的检测(一部附录注射剂),标限值相同于13本药局方,即:每输液含0以上的微粒不得过20粒,含25以上的微粒不得过2粒.有关微粒的危害性最早的报道见于1933年,60年代末陡然增多,至70年代,微粒能造成临床危害的观点为世界医药界普遍所接受.经研究发现,微粒的危害性主要如下:1.肉芽肿:为肌体增生反应,可发生在肺,脾,脑,心,肝,肾等部位.大量肉芽肿可直接干扰重要脏器的机能甚至危及生命.如1955年?报导,在210例患肺血管肉芽肿的小儿.1检发现,其中9例南于纤维造成,生前用过大量静脉输液.动物实验亦证实了这一推论,如给家兔输入含纤维微粒的溶液500后,会引起5000个肉芽肿.2.栓塞:大于微毛血管的微粒可引起栓塞,如肺动脉血管末梢,毛细血管直径为7～15,大于此直径的微粒可被滞留,南于栓塞影响氧气输运及正常代谢活动,导致细胞损害或组织坏死.1963年氏等报导了棉花纤维引起脑血管梗塞症:对曾做过颈动脉血管造影的死者的脑,脊髓等镜榆,发现12例有因棉花纤维引起的损伤,10例有血栓,其中8例小动脉内及脑外周都分有微粒异物.和发现长期接受静脉输液疗法的患者,有肺张力过度,呼吸衰竭,肺水肿,可能南微粒引起.特别是纤维微粒异物是引起肺动脉闭锁不全导致病人死亡的原因:导在动脉血管造影时形成肾梗阻的病例,他认为在颈动脉造影或选择性血管造影后栓25@9月总第78期-_…一………～～ⅶ<>.●●●●●●●●●●●●●●●●●●●.●●●..●.●●●●.●...●●●●●●●●●●.●●●●.●●●●●●●●.●●●.●●.●●●●●.●●●●.●●●●●●●●●●●.●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●.●._●.制研究骋嚣100,,0冀暮基爱,塞死亡者.确与微粒异物有关.动物实验如给大鼠鼠尾注入20.5直径的纤维,可引起大鼠鼠尾坏死或变性.另在连续334天给家兔静脉注入总量4.1克粒子(20)后,可见肝脾肿大.在显微镜下检查可见到粒子附着于血小板上,引起聚集作用,形成血栓,血栓脱落时又引起栓塞.3.炎症反应:输入含微粒输液的另一副作用是引起静脉炎和肺动脉炎.如1976年等人将49例患者分为两组,一组使用0.45终端滤器,一组未使用,两者静脉炎的发生率显着降低(&;0.01),具有极显着的差异.4.肿瘤癌症:动物试验发现给大白鼠注射含有石棉纤维的滓射液,注射部位及沿引流的淋巴管可发生肿瘤,胸膜和腹膜可出现问皮瘤.有报导石棉纤维可引起肺纤维化和癌症,静脉中若含有7～12的微粒将引起癌症.因此,美国规定注射液生产中不得使用石棉或其他可能掉落纤维的过滤介质.此外.仿机械磨损掉落金属屑,给小鼠和家兔注射含金属铂,铁,钛,铬微粒的注射剂等,均可引起各种癌症.5.其他:实验证实.微粒可引起热原反应,肿块,变态反应.重复输入相同微粒的输液可导致过敏反应,大剂量输入微粒甚至可致动物死亡.影响输液制剂微粒的因素很多,现将主要原因及控制措施分析如下:1.配制用水:配制,清洁用沣射用水是输液污染微粒的主要途径,必须严格控制微粒.由于不主张使用终端滤器(易造成微生物污染),故其微粒控制应滓重硬件设施的完善.如管道,储罐的材质必2005年9月总第78期一须采用不锈钢316型,焊缝必须光滑并且经过钝化处理.注射用水系统必须有效清洁并密闭保温循环,不得有盲管;应定期监测各用水口水质的微粒指标,符合药典有关规定.2.输液瓶:输液瓶的不洁亦可污染微粒.除通过验证制定确保输液瓶清洁效果的清洗操作规程外,对清洗前输液瓶的保洁控制亦很重要.如可要求供应商在生产线即将输液瓶加盖密封,装箱,防潮,防污染并限期使用等等.清洁后的输液瓶应监测微粒并建立控制标准.3.清洁压缩空气,洁净氮气:对洗瓶吹干用清洁压缩空气呵采用加0.2终端滤器来控制微粒.压缩空气管道材质亦必须用不锈钢316型并经吹扫,钝化处理.应设计合理的微粒监测周期.以保证过滤效果.一旦发现滤器泄漏应及时更换滤芯.使用于药液,注射用水防氧化的洁净氮气必须控制微粒.方法同清洁压缩空气.4.原辅料:来自原辅料的微粒必须加以控制,可结合生产艺设计或制定对供应商提供的质量标准进行.5.生产环境:虽然中玉规定了输液制剂应在一万级条件下配制,局部一百级条件下灌封,但其认可静态测试.而美更强调在生产动态条件下必须达到有关微粒控制要求,更注重防止环境微粒污染输液.因生产时人员的走动,工具物料的传递,气流的搅动及服装掉屑等均可能带来微粒,故对洁净区动态条件下的悬浮粒子的监测,才能真正反映生产环境对产品的影响,一旦发现偏差,必须及时采取措施.顺便提及,内大容量注射剂车间的系统大都采用颗粒扫描柃测毫0"0豫10定￡￡跫砰剂研究取代测试,无法发现高效过滤器的泄漏,隐藏着大气微粒污染生产洁净区的风险.6.清洁:所有接触药品(原辅料,料液等)的内表面如设备,管道,容器具等均应严格制定经验证确认的清洁规程,并按照进行清洁,保存,在规定期限内使用,以避免微粒污染.对清洁效果的监测能反映实际清清程度,有利及时发现及解决偏差.因肉眼仅可辨别50以上的颗粒,输液制剂不溶性微粒必须依靠仪器检测.世界公认以美罔库尔特计数仪及库尔特激光型微粒检测仪精确度,灵敏度为一流.但基于不同检测原理,库尔特激光型检测仪对少量过大粒子缺乏感应.故库尔特计数仪最适合进行输液制剂不溶性微粒的检测.综上所述,不溶性微粒因污染因素复杂,副作用明显,需我们引起高度重视.由于康莱特注射液已在美国进行一期临床研究,必然要求我们将药品的质量提升到国际一流的水平,产品才能安全进人国际市场