抗菌药物的个体化给药：—理论与临床

杨志援
深圳市龙岗区中心医院感染4科518116

文章主题:抗菌药物 个体化给药 细菌耐药性

文章内容：馥一,(7'?46?伽抗茵一一理论与临床深圳医学2000年第13卷第6期杨志援深圳市龙岗区中.丽染科518116抗菌化疗的最终爿的是根除特定的致病菌,日又对宿主本身造成毒副反应.实现该目标的过程中,存任'系列高度变异而又复杂的情况.单从临床徽牛物学及抗菌药物学的观点来看,要根除特定白勺致病菌,斋要保证该抗菌药物被证明是对发生感染的致病菌台效的前提,该抗菌药物达到或超过最低抑菌浓度(),并在某些非特定时间达到所针对的致病菌的最小杀菌浓度().抗菌药物特定浓度下与致病菌生长过程,药物体分情况,药物的休内代谢等『】题,常常出现临床效果与预期小一致,实验研究结果使用中检测报告不'致.这种从直观上看似合理的抗菌药物的应用,又变成收效人的治疗过程.近'来,人们'方面在对凶抗菌药物匝乃_卜产牛的新耐药变异菌株进行深入研究的同时,另'方而又任重新评价约40年前开始研究的抗菌药物浓度对致病菌影响的研究结果.试图寻找防止耐药菌株产牛,提高疗效,减轻毒副眨的更佳用药方案.结论是明确的,抗菌药物的个休化给药方案,能是抗菌药物用中优选力'案.1影响抗菌药物治疗的基本因素评价抗菌药物对治疗结果影响之前,临床师必须白先卉清抗菌药物,致病菌与患荇之问三关系.这3个素既相之仃6-.复杂关系,又是决定抗茼药物临术效果的仫心问(1).抗菌药物的治疗除了同细菌的敏感程度有关之外,与它体浓度,持续时呈直接相关.药代动乃学()即是研究临床用药过程中,人休对:药物处置的动乃.过程,以及各种临床条件下对-药物吸收,分布,排泄及牛物转化等过程的影响,用以来指导用药,汁竹与预测最仕给药方法,剂量和给药频度,用数雨数式来定量地描述药理及毒性作用.显而易见,抗菌药物使用的情况足否合理?从对受列某些致病菌感染的个体来讲,特别是严重感染时,仍采用常规利草,方式,时程给药,就不能真正满足与适应.因此,任6究抗菌药2物合理应用这个长久,实用的课题时,药动学的理论与方法,对指导个体化抗菌药物,对提高疗效,减低毒副反应,设计更符合实际要求的用药方案,台着'分重要的意义(图2).2细菌的耐药性人类与细菌感染之间的斗争彤势越来越严峻,其主要原因在细菌耐药性白勺产牛与传播.更多的,更广泛的耐药细菌在抗菌药物的压力彤成,使其原本敏感药物在治疗过程中失败.而,根除敛病菌的治疗中,充分了解细菌耐药谱,选用该菌每叟感_抗菌药物的种类是治疗成功的关踺.2.1目前细菌的耐药状况细菌耐药现象的产生与发展,歪少有两点足可以定论的:①它是伴随新的抗菌药物白勺发现与应用而产生.②它的传播与流行同抗菌药物的滥用足密小口丁分白勺,从青霉素临床用近60年的历史回顾中能清楚地说明.1941年耐青霉素的金黄色葡萄球菌仅8%,列90年代耐青霉素的金黄色葡萄球菌已高达90%.随着抗菌药物:临床上的不断投入,对多种抗菌药物耐药的细菌种类及数量也迅速增加,如上海医科人附属中…院报道34株中耐5种以上抗菌药物的比例高达96.3%(130株),其中,-9种以上抗菌药物耐药达67.2%.近:'年来,细菌的耐药情况有进'少加剧的趋势,超广谱一内酰胺酶(——,#菌;耐万古霉素肠球菌(,);耐青霉素肺炎链球菌(,);耐万古寄素金黄色葡筒球菌(,);耐多种抗结核药的结核杆菌(,—)等相继在临床患中的发现,从中分离出多重耐药质粒.从而告戒人们要给予高度重视,合理使用抗菌药物.2.2获得性耐药的彤成方式仃何敏感的菌群中,总仃少数变异深圳医学2000年第3卷第6期防御疫免敏感性药效学药物动学图影响疗效的三因素之间相互作用....................㈨…一叵药动学...........…...药效学.............…'……临床微生物学与抗苗药物学圈圈2抗菌药物用所涉及的相关凶素及学科物相对地天然耐药.在有抗菌药物的条件下,这些耐药菌可以分离出来,而且遗传下去.特别是抗菌药物广泛使用之后,敏感菌受抑制,而耐药菌的增殖受影响并流行起来.细菌的耐药性可区分为遗传性和非遗传性两大炎.任遗传耐药卜,又可凶'染色体内和'染色体外遗传物质的改变产牛耐药牛,分染色体介导耐药和质粒介导耐药,质粒介导耐药足指细菌的耐药质粒细菌+互转移,而彤成新的耐7.4.,这种形式足彤成细菌耐药的最主要方式,_称为获!耐药.耐药质粒通过41'式转移.①耐药菌溶解后释出进入敏感菌,耐药凶与敏感中叫种基重新组合,此种方式称为转(?47?),此种传递方式基本限于革兰阳性菌,由于释出量少,很少有2种以上耐药基因同时被传递,被称之为转导.因而临床意义不大.②通过噬菌体将耐药基因转移给同种的敏感菌,这也是金黄色葡萄球菌中耐药转移的唯一方式().③细菌之间通过性纤毛的直接接触,把耐药性基因传递过去,被称之为结合().这种方式主要出现在革兰阴性细菌中,结合可发生在相同和不同的菌属之间.④耐药基因可以一个质粒转座到另一个质粒,从质粒到染色体或从染色体到噬菌体,这种方式称之为易位或转座(./—).目前认为这种方式是造成多重耐药性的重要原因,并且很易于传递播散造成流行.并非耐药均是通过遗传物质改变而造成,这是非遗传性耐药的概念.因为多数抗菌药物都作用于细菌增殖期,在细菌代谢不旺盛时可能出现的耐药状态.如渗透压高的情况下,型细菌的形成;局限于组织内多年而不繁殖的结核,"顽固菌"对抗痨药不敏感,不易被根除.这些菌一旦开始增殖,又恢复了对同种药物的敏感性.2-3检查细菌耐药的方法及其临床意义致病菌存在广泛耐药性变异的生物学现象被揭示之后,临床医生所最关心的问题——治疗效果,促使他们把目光投向实验室的诊断方面.用药物敏感实验结果指导临床用药,成为科学合理应用抗菌药物的重要环.但足按传统的培养方式,先培养出细菌,再进行鉴定,最后作药敏试验,显然此方法与临床医师要求不符,因为尽早地使用疗效确切药物控制感染症状,减轻患者痛苦,才是临床医生所企盼的.我们曾采用过一种很简单的快速药敏方法,在进行正规的实验室程序培养,分离,鉴定,药敏的同时,将标本直接涂布在血半皿上,并同时贴上药敏纸片,244